TIOPENTAL E CETAMINA - EXPERINCIA COM RATOS WISTAR

SILVEIRA, P. M. S.
1. INTRODUO
1.1. TIOPENTAL
O Tiopental um barbturico hipntico, capaz de induzir a anestesia geral. Esse
efeito anestsico se d por uma combinao de aumento da neurotransmisso inibitria e
inibio da neurotransmisso excitatria. No se sabe ao certo o porqu dos efeitos na
transmisso excitatria, mas presume-se que os efeitos na transmisso excitatria sejam
resultantes da ativao no complexo receptor de GABA A. Os barbitricos j foram
amplamente utilizados como sedativo-hipnticos. Contudo, com exceo de alguns
poucos

usos

especializados,

estes

foram

substitudos

em

sua

maioria

por

benzodiazepnicos, uma vez que estes so bem mais seguros (BRUNTON, 2012;
MASTERS, KATZUNG e TREVOR, 2014)
Este frmaco sofre metabolismo no fgado, o qual se d em principalmente por
oxidao, mas tambm por dessulfurao e N-desalquilao. Esta droga metabolizada
de maneira lenta e possui uma longa meia-vida de elimicao, no entanto, a recuperao
aps administrao intravenosa (direta e nica) semelhante aos demais barbitricos,
uma vez que este processo dependente principalmente da redistribuio do drago para
tecidos inativos (MASTERS, KATZUNG e TREVOR, 2014).

Figura 1. Composio Qumica do Tiopental

Fonte: Wikiwand

Normalmente, os efeitos do tiopental, assim como dos outros barbitricos, sobre os

tecidos excitveis so fracos. Todavia, quando h intoxicao aguda por esse grupo
(barbitricos), ocorrem srios dficits da funo cardiovascular e de algumas outras
funes perifricas (MASTERS, KATZUNG e TREVOR, 2014).
1.2. CETAMINA
A Cetamina um anestsico intravenoso, derivado da fenciclidina, que possui
uma elevada lipossolubilidade, alm de produzir um efeito analgsico significativo, o que
a difere da maior parte dos anestsicos intravenosos. Este frmaco possui dois ismeros,
a forma S(+) e a formas R(-), sendo a primeira mais potente que a segunda (MASTERS,
KATZUNG e TREVOR, 2014).
Em decorrncia de sua elevada solubilidade em lipdeos, os efeitos da Cetamina
tem um incio rpido. Semelhantemente a outros frmacos, os efeitos de uma nica
injeo de administrao intravenosa (IV) Cetamina terminam com sua redistribuio
para tecidos inativoso, alm disso, uma caracterstica importante desta droga sua baixa
ligao a protenas. A metabolizao desta droga principalmente heptica, envolvendo
N-desmetilao pelo sistema citocromo P450 (MASTERS, KATZUNG e TREVOR,
2014).

Ismero (S)

Ismero (R)

Cetamina, C13H16ClNO
Fonte: http://qnint.sbq.org.br/
Este frmaco produz a sensao de euforia. Em doses mais elevadas podem
causar alucinaes e sensao de desligamento, desorientao e torpor (RANG et al,
2012). Em doses anestsicas nicas de Cetamina, a amnsica no total como no caso

dos benzodiazepnicos, e os reflexos frequentemente so preservados (MASTERS,

KATZUNG e TREVOR, 2014).
1.3. EQUAO DE HENDERSON-HASSELBALCH
O transporte dos frmacos atravs das membranas influencia nos diversos
processos pelos quais a droga estar submetida no organismo, que so: absoro,
distribuio, metabolismo e excreo. Contudo, para que o transporte ocorra, necessrio
que algumas caractersticas peculiares droga adequem-se a um dos mecanismos pelos
quais as molculas podem ser transferidas de um espao a outro (BRUNTON, 2012).
Assim, fica ntido que a previso acerca do funcionamento e ao do frmaco
dependente de informaes bsicas, tal como forma estrutura, ligao a protenas do
plasma, peso da molcula, grau de ionizao, entre outros. Vale tambm considerar que
caractersticas fsico-qumicas das membranas so importantes para compreenso do
transporte e disposio geral dos frmacos (BRUNTON, 2012).
A atrao de gua pela carga eletrosttica de uma molcula ionizada tem como
resultado um complexo polar insolvel em lipdeos, mas com relativa solubilidade em
gua. Desta forma, tendo em vista que a difuso de lipdeos depende de uma elevada
solubilidade lipdica, tem-se que a ionizao de frmacos pode reduzir a capacidade
destes de permear membranas (bicamada fosfolipdica) (MASTERS, KATZUNG e
TREVOR, 2014).
Boa parte dos frmacos utilizados so ou cidos fracos ou bases fracas. Um cido
fraco definido por uma molcula neutra que se dissocia, de forma reversvel, em um
prton e um nion. J uma base fraca definida por uma molcula tambm neutra com
capacidade de formar um ction por meio da combinao com um prton (MASTERS,
KATZUNG e TREVOR, 2014).
Assim, a equao de Henderson-Hasselbalch faz uma correlao da razo cido
fraco ou base fraca, nas formas ligada a um prton ou no-ligada a um prton, com o pK a
e com o pH do meio, da seguinte forma:

Equ
ao de Henderson-Hasselbalch
Fonte: MASTERS, KATZUNG e TREVOR, 2014
2. OBJETIVOS
Analisar, por meio da observao, a ao dos frmacos tiopental e cetamina, fazendo
comparaes bsicas entre estes dois medicamentos, considerando a farmacocintica
(distribuio, biotransformao, etc.), farmacodinmica (local e mecanismo de ao,
efeitos), alm de outras caractersticas gerais. Verificar e compreender a aplicao da
equao de Henderson-Hasselbach durante o processo de absoro dos frmacos. Alm
de examinar a ocorrncia de outros efeitos possveis do tiopental e da cetamina durante a
aula prtica.
3. METODOLOGIA:
Drogas admininstradas: TIOPENTAX (Tiopental a uma concentrao de 10%) e
DOPALEN (Cetamina a uma concentrao de 10%)
Dose aplicada: 0,4 mL de Dopalen e 0,4 mL de Tiopentax
Para o experimento foram utilizados os seguintes materiais:

Jaleco: Proteo individual

Um par de luvas: Proteo individual

Duas seringas de 1 ml: Administrao das drogas nos animais

Flanela: Manipulao do rato

Cronmetro: Fazer a medio do tempo de latncia, etc.

Animais utilizados:

2 ratos da linhagem Wistar albino (Rattus novergicus)

Massa: Aproximadamente 400g cada.

Considerando a massa dos animais iguas e a concentrao de Tiopental e de

Cetamina iguais (10%) chegou-se a dosagem adequada das duas drogas da seguinte
forma:
100 mg -------- 1000g
X

10 g

-------- 400g

---------- 100 ml

10000 mg ---------- 100 ml

X = 40mg

100mg ---------- 1 ml
100 mg ------------ 1 ml
40 mg ------------ Y
Y = 0,4 ml

Desta forma, entende-se que necessria a aplicao de 0,4 ml de tiopental em

um dos ratos e 0,4 ml de cetamina em outro rato.
4. RESULTADOS
Inicialmente, o professor explanou de forma geral a ao dos frmacos utilizados,
bem como nos efeitos esperados, alm de fazer uma caracterizao das drogas
administradas e explicao do clculo com a equao de Henderson-Hasselbalch. Em
seguida, o professor deu incio ao experimento, utilizando um rato da espcie Wistar para
cada frmaco utilizado (procedimento aprovado pelo CAPEA UFPA).
4.1. CLCULO UTILIZANDO A EQUAO DE HENDERSON-HASSELBALCH
VIA INTRAPERITONEAL (IP) pH = 7,4
Equao de Henderson-Hasselbalch:
pK pH = Log NI/I
I) pK pH = Log NI/I
7,4 7,4 = Log NI/I
0 = Log NI/I
100 = NI/I
1/1 = NI/I

NI (No Ionizada) = 50%

I (Ionizada) = 50%
4.2. TIOPENTAL
Primeiramente, foi administrado tambm 0,4 ml de TIOPENTAX tiopental a
concentrao de 10% - por via intraperitoneal, devido as caractersticas dessa regio
altamente vascularizada e de fcil absoro. Aos 45 segundos, algumas alteraes na
movimentao do rato eram perceptveis, mas no totalmente evidentes. 12 segundos
depois, aos 57s aproximadamente o efeito anestsico deste barbitrico era bem
acentuado, nesse momento o rato est bem mais relaxado e com movimentos bem
limitados, de forma geral. Aps mais algum tempo, o animal apresentava-se quase sem
agitaes praticamente e bem mais calmo.
4.3. CETAMINA
Em seguida, em um segundo rato com caractersticas semelhantes ao primeiro,
administrou-se 0,4ml de DOPALEN - cetamina a concentrao de 10% - por via
intraperitoneal, por conta da facilidade de absoro desse medicamento por essa via,
consequente da elevada vascularizao dessa rea. Aos 59 segundos j eram visveis
algumas alteraes no comportamento do rato utilizado, que s tornaram-se evidentes aos
1m15s, neste instante era ntido que a cetamina j havia atravessado a barreira
hematoenceflica (BHE) quase integralmente. Nos momentos seguidos a este era ntida a
dificuldade de movimento do animal, que no estava mais to ativo quanto antes.
5. DISCUSSO
5.1. CETAMINA
5.1.1. FARMACOCINTICA:
A Cetamina metabolizada no fgado, por meio de oxidao por enzimas em trs
metablitos ativos: norcetamina (principal metablito ativo), 5OH-cetamina e 4OHcetamina. Todos estes metablitos so hidroxilados e em seguida conjugados a derivados
glicurondeos hidrossolveis, posteriormente so excretados na urina (GARCIA, 2007).
Esta droga, como dito anteriormente, apresenta elevada lipossolubilidade e fraca

ligao a protenas do plasma. Isso resulta em grande volume de distribuio

(aproximadamente 3l.kg-1). Desta forma, fica evidente a rpida ao do frmaco. Seu
clearance (taxa pela qual um frmaco eliminado do organismo) relativamente alto, o
que confere uma meia-vida curta em torno de 2 a 3 horas (GARCIA, 2007).
A biodisponibilidade de Cetamina, assim como qualquer outro frmaco,
dependente da sua via de administrao. Por via intramuscular, a biodisponibilidade de
93% e atinge pico no plasma em cinco minutos. Por via oral, ocorre um extenso
metabolismo de primeira passagem, limitando a biodisponibilidade em cerca de 20%.
Quando administrada por injeo peridural, a cetamina rapidamente absorvida, com
biosipondibilidade de 77% (GARCIA, 2007).
5.1.2. MECANISMO DE AO:
A cetamina interage com diversos vrios tipos de receptores em diversos locais de
ligao, incluindo receptores de glutamato [NMDA (N-metil-D-aspartato) e no-NMDA],
opiides, gabargicos, serotonrgicos (REVISTA NEUROCINCIAS, 2010).
Ao nos receptores glutamato NMDA: A cetamina liga-se ao receptor da
fenciclidina no canal NMDA, inibindo a ativao do canal pelo glutamato de maneira
no-competitiva. O ismero S(+), tem trs a quatro vezes mais afinidade pelo receptor do
que o ismero R(-), refletindo as diferenas observadas na sua potncia anestsica e
analgsica (REVISTA NEUROCINCIAS, 2010).
Aes nos Receptores de Glutamato No-NMDA: Estudos com animais
levaram a descoberta que a cetamina atua mediante receptores de glutamato no-NMDA.
A ativao desses receptores provoca um aumento na concentrao de GMPc por meior
da estimulao da produo de xido ntrico (NO). A cetamina tem sua ao na inibio
desses receptores de glutamato no-NMDA e, consequentemente, inibe a xido nitrose
sitase

(NOS)

enzima

importante

para

formao

de

NO

(REVISTA

NEUROCINCIAS, 2010).
Aes nos Receptores Opiides: A cetamina possui uma afinidade muito inferior
pelos receptores opiides quando comparada com os receptores NMDA. No entanto, ao
que parece, os efeitos adversos psicomimtricos desta droga est relacionado com os
receptores opiides kappa, uma vez que os agonistas kappa produzem efeitos semelhantes

(REVISTA NEUROCINCIAS, 2010).

5.1.3. USO CLNICO
A cetamina possui propriedades nicas, tal como dilatao dos brnquios,
analgesia profunda, estimulao do sistema nervoso simptico, depresso repiratria
mnima, etc. Em decorrncia dessas particularidades, esta droga uma importante
alternativa em relao a outros anestsicos intravenosos. Alm disso, as diversas vias de
administrao da cetamina, isto , pelas vias retal, oral, epidural, intramuscular e
intravenosa, ela torna-se uma opo til para pr-medicao pacientes peditricos com
retardo mental ou que no cooperam (MASTERS, KATZUNG e TREVOR, 2014).
5.2. TIOPENTAL
O tiopental um barbitrico capaz de induzir a anestesia geral, mas que tem sido
substitudo muitas vezes pelo propofol. Esta droga deprime o sistema nervoso central,
produz hipnose e tambm anestesia. Diferente da cetamina, este no tem efeito analgsico
e parece atuar aumentando as respostas ao cido aminobutrico (GABA).
5.2.1. FARMACOCINTICA
Esta droga sofre metabolismo heptico por oxidao, N-Desalquilao, destruio
do anel do cido barbitrico e dessulfurao. O tempo de meia-vida do tiopental de 3 a
8 horas e cerca de 80% se liga a protenas plasmticas e se acumula nos tecidos adiposos
(MASTERS, KATZUNG e TREVOR, 2014).
No entanto, apesar de possuir uma meia-vida de eliminao mais longa quando
comparada a outros barbitricos, o tiopental quando administrado de forma direta e nica,
por via intravenosa, tem um perodo de recuperao semelhante a outros medicamentos,
como o metoexital (tambm barbitrico hipntico) e o propofol (principal substituto).
Contudo, quando aplicado repetidas vezes ou por infuso contnua, tem uma recuperao
bem mais prolongada evidenciando, desta forma, que a recuperao do Tiopental
dependente do contexto (MASTERS, KATZUNG e TREVOR, 2014).
5.2.2. MECANISMO DE AO
O tiopental um frmaco extremamente lipoflico e que potencializa o efeito

inibitrio do GABA, aumentando o tempo de abertura dos canais de ons Cl -. O seu curto
tempo de efeito explicado pela sua redistribuio para os outros tecidos do corpo.
A concentrao sangunea de tiopental diminui de forma acelerada, em cerca de
80% dentro de 2 minutos aps o pico inicial que ocorre depois da administrao
intravenosa, uma vez que o frmaco redistribudo, primeiramente para os tecidos como
para os tecidos do fgado, rins, crebro, isto , tecido com amplo sanguneo e, de forma
mais lenta, para os msculos. Apesar de a elevada lipossolubilidade do tiopental, a
captura pela gordura se d de forma lenta, em decorrncia do lento fluxo sanguneo para
o tecido adiposo (RANG et al, 2012).
5.2.3. EFEITOS NO SISTEMA ORGNICO:
O tiopental, assim como os demais barbitricos, produz depresso do sistema
nervoso central (SNC). Alm disso, no capaz de produzir efeito de analgesia. Na
verdade, h evidncias de que sugerem que esta droga diminui o limiar da dor, gerando,
assim, hiperalgesia. nvel de SNC, o tiopental causa vasoconstrio no crebro,
produzindo redues no volume sanguneo cerebral.
Alm disso, este frmaco causa uma vasodilatao perifrica causando, assim, a
reduo da presso arterial sistmica. No entanto, aumentos compensatrios da
frequncia cardaca tornam essa reduo de presso transitria.
nvel de sistema respiratrio, o tiopental geralmente causa apneia transitria, haja vista
que ele um depressor respiratrio. Este frmaco leva a uma reduo da ventilaominuto pela diminuio do volume corrente e da frequncia respiratrio (MASTERS,
KATZUNG e TREVOR, 2014).
5.2.4. USO CLNICO
Este frmaco costuma ser usado para fins de anestesia, uma vez que o tiopental
induz esta. Aps administrao, pode ocorrer de o paciente sentir o gosto de alho ou de
cebola na boca. Este frmaco pode ser administrado tambm por via retal em pacientes
peditricos deficientes que no cooperam.
6. CONCLUSO

Assim, tendo em vista as caractersticas gerais, a farmacocintica e a

farmacodinmica das drogas utilizadas no experimento e suas descries na literatura,
verdadeiro afirmar que tudo ocorreu de acordo com o que se esperava e no houve
implicao alguma durante o experimento ou efeitos imprevistos. Alm disso, a pesquisa
feita acerca dos frmacos tiopental e cetamina e a observao da experincia assistida
permitiram a compreenso e a assimilao do conhecimento mais facilmente, incluindo o
entendimento sobre a aplicao da equao de Henderson-Hasselbalch. Deste modo,
pode-se dizer que os objetivos foram alcanados. Enxergar previamente, na prtica, a
ao dos frmacos gera maior segurana sobre a aplicao clnica futura dos
medicamentos, propiciando, assim, a formao de profissionais melhores e mais bem
capacitados.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
SILVA, F. C. C., et al. Ketamina, da anestesia ao uso abusivo: artigo de reviso. 2010.
MASTERS, S. B.; KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia bsica e clnica.
12 ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.
GARCIA, J. B. S. Cetamina uma nova leitura. Prtica Hospitalar. 2007.
RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J.; HENDERSON, G.
Farmacologia. 7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
SILVA, F. C. C.; DANTAS, R. T.; CIT, M. C. O.; SILVA, M. I. G.; VASCONCELOS,
S. M. M.; FONTELES, M. M. F.; VIANA, G. S. B.; SOUZA, F. C. F. Ketamina, da
anestesia ao uso abusivo: artigo de reviso. REVISTA NEUROCINCIAS. 2010.